Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2014 (I)

Irene Sánchez Brualla

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2014 ha sido concedido a John O'Keefe, y al matrimonio May-Britt y Edvard Moser, por sus descubrimientos sobre el sistema de posicionamiento del cerebro a nivel celular, lo que la prensa ha explicado como "el GPS cerebral".

Pero ¿en qué consiste este sistema y cómo fue descubierto?

En los años 70, John O'Keefe descubrió que en una rata con libertad de movimientos dentro de un campo abierto, había unas neuronas piramidales del hipocampo que se activaban sólo cuando la rata se encontraba en un determinado lugar del campo abierto, y no en ningún otro. Un grupo de neuronas concretas se activaban cuando el animal pasaba por un lugar concreto, es decir, "representaban" mentalmente ese lugar (Figura 1). A estas neuronas las denominó place cells ("células de lugar" sería una posible traducción al castellano).

Figura 1. Imagen superior: Representación del hipocampo y estructuras cercanas en el cerebro de la rata y del ser humano (fuente: http://www.ucl.ac.uk/jefferylab/research ). Imagen inferior: ilustración del funcionamiento de las células de lugar del hipocampo, en una rata moviéndose libremene en un campo abierto.

Debido a la antigüedad de los artículos clave que recogen este descubrimiento, no me ha sido posible acceder a ellos directamente. Pero existe en español un resumen didáctico del profesor Ignacio Morgado, publicado en El País el pasado lunes.

A diferencia de otros Premios Nobel, concedidos a varios científicos que habían trabajado en paralelo, en este caso el matrimonio Moser sí que había trabajado con John O'Keefe: ambos hicieron una estancia postdoctoral en el laboratorio de este, que fue breve puesto que al poco de partir los llamaron de la Universidad de Oslo para ofrecerles a los dos una plaza de profesor. Ambos aceptaron, volvieron a Noruega y fundaron su propio laboratorio, que en 2005 publicó un artículo que sería el siguiente paso hacia el Nobel: el descubrimiento de que en el córtex entorrinal medial también había unas neuronas capaces de predecir la posición de una rata en el espacio.

Como se observa en la figura 1, el hipocampo y el córtex entorrinal (CE) son dos estructuras estrechamente relacionadas. El córtex entorrinal es la principal vía de entrada de información proveniente del córtex cerebral hacia el hipocampo. Sabiendo esto, y teniendo en cuenta que, como había descubierto el grupo de O'Keefe, en el hipocampo había células que codificaban la representación de un lugar concreto, los Moser y sus colaboradores se preguntaron cómo se producía esta codificación en el córtex entorrinal; si es que se producía, que en aquél momento, se consideraba que el control de la posición se debía únicamente a procesos que ocurrían dentro del hipocampo (y todavía es una idea extendida en artículos y libros de divulgación científica).

El córtex entorrinal está situado junto al hipocampo y dividido en una parte medial y otra lateral. Funcionalmente, se subdivide en tres bandas, que atraviesan tanto la zona lateral como la medial (Figura 2), de las que cada una tiene unas conexiones de entrada y salida particulares, lo que sugería que estaban organizadas de manera modular, no como un conjunto.

Figura 2. Esquema del córtex entorrinal de la rata

En primer lugar, el grupo de los Moser comprobó mediante un trazador anterógrado que la inyección del trazador en la banda dorsolateral del córtex entorrinal medial (CEM a partir de ahora) produjo una tinción del hipocampo dorsal exclusivamente, mientras que la inyección en la banda ventromedial sólo produjo tinción del hipocampo ventral. Esto demostraba que las bandas del CE estaban organizadas en módulos, cada una de ellas proyectando a áreas concretas del hipocampo (Figura 3).

Figura 3. Imagen superior: Las neuronas marcadas con un trazador anterógrado de la banda dorsolateral del CEM proyectan al hipocampo dorsal de la rata, y por lo tanto es allí donde encontramos el trazador. Imagen inferior: Las neuronas marcadas de la banda ventromedial del CEM proyectan al hipocampo ventral.

A continuación, implantaron electrodos de registro en las bandas dorsolateral, intermedia y ventromedial del CE, y observaron la actividad eléctrica de las neuronas de estas bandas mientras las ratas buscaban comida en un espacio cerrado.

*Electrodos de registro: electrodos que no "envían" corriente eléctrica, pero "graban" cuándo se produce actividad eléctrica; en este caso, registraban cada vez que una neurona individual producía un potencial de acción.

El resultado (Figura 4) fue que cada neurona de la banda dorsolateral enviaba potenciales de acción cuando la rata pasaba por ciertos puntos del espacio recorrido. Estos puntos estaban demasiado alejados entre sí como para seguir una distribución aleatoria, y su posición se mantenía en sucesivas pruebas a lo largo de los días. Curiosamente, esta relación entre el espacio y la producción de potenciales de acción era más débil en las neuronas de la banda intermedia, y desaparecía completamente en las de la banda ventromedial.

Figura 4. Representación de la actividad neuronal en cada una de las bandas del CEM (dorsolateral, fila superior; intermedia, fila media; ventromedial, fila inferior). La columna de la izquierda muestra los recorridos de las ratas en el campo abierto -estas recorrieron toda la superficie-, la columna del centro muestra el primer registro, y la de la derecha, un registro posterior. Sólo en la banda dorsolateral se mantiene prácticamente la misma actividad neuronal, en la zona intermedia es más débil la semejanza, y en la zona ventromedial no se observa. Código de colores: Rojo: áreas en las que la neurona produce la máxima frecuencia de potenciales de acción; Amarillo: área en las que la neurona produce potenciales de acción a una frecuencia intermedia; Azul: área en la que la neurona no produce potenciales de acción.

En vista de estos resultados, compararon el análisis electrofisiológico de las neuronas de la banda dorsolateral del CEM con el de las neuronas de la región dorsal CA1 del hipocampo. Comprobaron que ambas regiones generaban potenciales de acción en los mismos puntos del espacio al repetir los ensayos en el mismo campo abierto, pero los puntos en los que emitían eran más (entre 4 y 5) y más pequeños en las neuronas de la banda dorsolateral de la CEM, y eran menos (1 o 2) y más grandes, más difusos, en las neuronas de la CA1 dorsal (Figura 5).

Figura 5. Representación de la actividad neuronal en la banda dorsolateral del CE (izquierda) y en las neuronas de la CA1 dorsal del hipocampo (derecha). en relación a la situación de la rata dentro del campo abierto.

Finalmente, los investigadores comprobaron la influencia de otras áreas sobre la actividad de las neuronas de la banda dorsolateral del CEM. Lesionaron el hipocampo y comprobaron que se seguían produciendo picos de actividad neuronal en determinados puntos del espacio, aunque estos no eran tan consistentes de un ensayo a otro. La interpretación que hicieron de este resultado fue que el hipocampo tiene una influencia sobre la actividad de las neuronas de la banda dorsolateral del CEM, pero que estas por sí mismas son capaces de codificar el espacio recorrido, dado que en ausencia del hipocampo siguen manteniendo picos de actividad en puntos concretos del espacio.

También comprobaron si la actividad del córtex postrhinal, la principal vía de entrada de información visuoespacial a la banda dorsolateral del CEM, podría estar "influenciando" la actividad de estas neuronas. No encontraron indicios de que estas células se "activasen" en relación a áreas concretas del espacio. Por ello, concluyeron que la "codificación" del espacio que observaban en las neuronas de la banda dorsolateral del CEM se producía en esta misma área, dado que no provenía de otras áreas que se encontrasen."antes" o "después" en el circuito.

Estos fueron los primeros de una serie de descubrimientos que supusieron la caracterización de las grid cells ("células de cuadrícula", sería una posible traducción al español). El resto de la historia, en el próximo episodio.

Continuará...

En realidad, ya ha continuado. Para quienes no puedan soportar la intriga: publicaciones clave para la concesión del Premio Nobel (fuente: Nota de Prensa de la Academia). Las que quedan por relatar son los dos últimos artículos:

O'Keefe, J., and Dostrovsky, J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research 34, 171-175.

O'Keefe, J. (1976). Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Experimental Neurology 51, 78-109.

Fyhn, M., Molden, S., Witter, M.P., Moser, E.I., Moser, M.B. (2004). Spatial representation in the entorhinal cortex. Science 305, 1258-1264.

Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2005). Microstructure of spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436, 801-806.

Sargolini, F., Fyhn, M., Hafting, T., McNaughton, B.L., Witter, M.P., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2006). Conjunctive representation of position, direction, and velocity in the entorhinal cortex. Science 312, 758-762.